中国，印第安纳琼斯博士（HarrisonFord饰）与上海黑帮老大交易，对方在换得努尔哈赤的骨灰后便背信弃义，欲灭琼斯之口。关键时刻，机灵小鬼豆丁（JonathanKeQuan饰）救下琼斯博士和无故卷进的一位歌女威莉（KateCapshaw饰）。由于三人乘坐的飞机失事，跳机后，乘着橡皮艇，他们竟漂流到了印度的一个村子。这里河水干涸，庄稼尽毁，饥荒横行，民不聊生。当地人将之归咎为彭高皇宫的妖孽作怪，并将“从天而降”的琼斯一行视为神灵的化身，他们请求琼斯帮他们拿回被掳走的圣石和所有的小孩子。魔宫果然充满古怪，统治者是个小屁孩，贵族们吃水蛭、巨蟒、甲虫、猴脑，皇宫内部更是机关重重，误打误撞间，他们目睹到血腥的邪教献祭仪式……这一仗注定艰苦异常！

1935年，美国考古学家印第安纳·琼斯在上海犯罪头目老车的一次谋杀企图中幸存，老车雇佣他去取回努尔哈赤的遗体。琼斯在年轻的孤儿肖特·朗和夜总会歌手威利·斯科特的陪伴下逃离了这座城市，却不知道他所乘坐的飞机是切拥有的。飞机飞行员倾倒燃油并跳伞，但琼斯、威利和肖特·朗在飞机坠毁前使用充气筏逃生。三人沿着喜马拉雅山的山坡骑行，在到达印度之前掉进了河里。马亚波尔村。在那里，村民们恳求琼斯帮助从附近的潘科特宫取回一块被邪恶势力和村里的孩子一起偷走的神圣林伽石。琼斯同意这样做，并假设这块石头是印度教神赐予的五颗桑卡拉石头之一，用于帮助人类对抗邪恶。前往宫殿后，三人受到热烈欢迎，并被允许作为客人过夜，并参加宫殿年轻王公举办的宴会。

夜间，琼斯遭到刺客袭击，但成功杀死了他。他在宫殿下面发现了一系列隧道，并与威利和肖特·朗一起探索它们。在那里，他们发现暴徒邪教徒正在进行活人祭祀。该邪教拥有三块桑卡拉宝石，据透露，他们绑架了玛亚普尔的孩子，并利用他们来寻找剩余的宝石。在试图取回石头时，琼斯与威利和肖特·朗一起被捕。暴徒大祭司莫拉·拉姆迫使琼斯喝下一种药水，使他进入一种恍惚的状态，这让他为威利的牺牲做好准备。肖特·朗（ShortRound）被安排在隧道里工作，但他逃脱了，并通过将琼斯从恍惚状态中解放出来而打断了牺牲，而琼斯又救了威利。

三人击败了暴徒，收集了桑卡拉石并释放了孩子们，逃脱了莫拉拉姆试图淹死他们的企图。当他们穿过河上的一座索桥时，莫拉·拉姆再次伏击了他们，导致琼斯将桥切成两半，导致一些信徒掉进下面鳄鱼出没的水中。当琼斯、威利、短圆和莫拉拉姆挣扎着爬上断桥时，琼斯呼唤了湿婆的名字，导致石头烧穿了他的书包；莫拉拉姆试图抓住一只，结果掉进河里，他同样被鳄鱼吃掉了。英属印度陆军士兵们赶到并击败了剩下的邪教分子，琼斯、威利和肖特·朗德返回玛亚波尔并交出了他们最后剩下的石头。当村民们与孩子们团聚时，琼斯和威利拥抱在一起。